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时红巾军大集，“自南山来攻济南，望之两山皆赤”
。
抟霄等设伏涧上，先以数十骑前往挑战，红巾军中伏失利。
泰安红巾军前往支援，也为抟霄所败，遂放弃济南。
四月，攻占莒州（今山东莒县）。
七月，元镇守黄河义军万户田丰响应毛贵，攻克济宁路（今山东巨野）、濮州（今山东鄄城北）。
冬，棣州的元义军千户余宝也杀知枢密院事宝童，响应红巾军。
龙凤四年（至正十八年，1358）正月，田丰攻占元朝南北漕运的枢纽——东平路（今山东东平），元朝南北漕运中断。
二月，毛贵下清（今河北青县）、沧（今河北沧州市），进据长芦（沧州）。
不久，攻占济南路，元守将爱的战死。
毛贵在山东修城池，“立宾兴院，选用故宫，以姬宗周等分守诸路；又于莱州立三百六十屯田，每屯相去三十里，造大车百辆，以挽运粮储，官民田十止收二分，冬则陆运，夏则水运”
。
在军事上节节胜利的情况下，重视发展生产，建立巩固的根据地。
接着，他挥师北上。
由河间趋直沽，犯漷州，至枣林，逼畿甸，枢密副使达国珍战死。
元廷中外骇惧，咸议迁都。
独左丞相太平坚持固守。
同知枢密院事刘哈剌不花奉命出城拒敌，与红巾军战于柳林，毛贵军，失利，退回济南。
龙凤五年（元至正十九年，1359），毛贵被部将赵君用杀害，毛贵部下续继祖又杀死赵君用。
在内部互相残杀中，山东红巾军势力削弱。
至正十一年，察罕帖木儿向山东反攻，夺回了山东部分州县，招降了田丰、余宝等，山东又被元朝势力所控制。
北伐中路军于龙凤三年。
（至正十七年，1257）入太行，取陵川（今属山西），克高平（今属山西），占领潞州（今山西长治），进攻河东重镇冀宁路（今山西太原）。
由于受到察罕帖木儿的重兵阻截，退回太行。
四年春，毛贵遣部将王士诚、续继祖自益都出兵进攻怀庆，杀怀庆路总管王得贞；王士诚攻占晋宁路（今山西临汾），杀总管杜赛因不花。
中路军势力大增，遂兵分两路，分别、自绛州（今山西新绛）、沁州（今山西沁县）出发，进攻晋宁、大同。
围攻大都的东路军撤退后，察罕帖木儿抽调大量兵力西向对付中路。
六月，关先生攻克辽州（今山西左权）。
九月，东向进攻保定、定州，不克，再入山西，到达晋北。
十月，占领大同、兴和。
十二月，攻克上都，焚毁了上都宫阙；占领全宁路（今内蒙古赤峰市翁牛特旗），焚毁鲁王宫府；夺取辽阳路，杀懿州总管吕震，并以此为根据地，向高丽进攻。
五年十一月，前锋渡鸭绿江，十二月，攻占义州、西京（今朝鲜平壤）等地。
七年，因战事不利，退回辽阳，关先生、沙刘二战死，破头潘被俘。
余众退回山东后降元。
在三路北伐的同时，刘福通北上攻汴梁。
先后攻克大名路、卫辉路，形成了对汴梁的包围。
元朝遣答失八都鲁、知枢密院事达理麻失里迎战，屡为红巾军所败，龙凤三年，答失八都鲁死，其子孛罗帖木儿袭职，领兵退驻井陉（今河北井陉西）。
龙凤五年，刘福通再攻汴梁，元守将竹贞逃跑，于是，宋以汴梁为都城，迁小明王来居。
起义军势力达到鼎盛。
由于北伐三路军相继失利，元军得以集中兵力围攻汴梁，形势很快便发生逆转。
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