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至正四年（1344），脱脱以疾辞相，表十七上始获准。
继任者先后有阿鲁图（博尔术四世孙）、别儿怯不花、朵儿只（木华黎六世孙）等，脱脱所制定的改革措施基本上仍在贯彻执行。
但推行的力度和取得的效果却已大不如前。
七年（1347），右丞相别儿怯不花以宿怨谮脱脱父马札儿台，诏徙马札儿台甘肃安置。
脱脱请与父俱行，获准。
十一月，父死。
顺帝召脱脱还京。
八年（1348），为太傅，提调宫傅。
九年，复为中书右丞相。
顺帝对脱脱寄与莫大希望，为他的再相特行赦天下，诏书称：“朕纂成洪业，抚临万邦，夙夜厉精，靡遑暇逸。
比缘依注失当，治理乖方，是用图任一相，俾赞万机。
爱命脱脱为中书右丞相，统正百官，允厘庶绩，曾未期月，百废具举，中外协望，朕甚嘉焉。
尚虑军国之重，民物之繁，政令有未孚，生息有未遂，可赦天下。”
再相时的脱脱，面临着更加严峻的局势，河患屡屡发生。
造成了生产的破坏、财政的困窘和社会的动荡；吏治的败坏，使纲纪废弛的现象日趋严重；生产的破坏，赋役的严重不均，人民负担的日益加重，更激化了元朝的阶级矛盾和民族矛盾，百姓生计无着，流离失所，人民的反抗斗争接连发生。
脱脱依然雄心不减，他以乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿为僚属，皆委以腹心之寄，小大之事悉与之谋，从当时最为棘手的河患和钞法入手，身任其责，力挽颓局，望有补于万一。
十年（1350），脱脱采纳左司都事武琪的建议，变更钞法。
变更钞法的原因一是纸币的严重贬值。
自世祖后期，经成宗大德、武宗至大以来，纸币大量发行，大量动用钞本，造成纸币贬值。
仁宗时虽曾加以整顿，却并不能制止纸币贬值的趋势。
以致官定的银钞比例仅及中统初的1／20。
二是伪钞的泛滥，严重地破坏了钞法的实行。
变更钞法是一件大事，脱脱曾集中中书省、枢密院、御史台和集贤、翰林两院官进行讨论，会上赞同与反对两种意见展开了激烈的争论，意见不能统一。
最后还是由中书省决定，报请顺帝批准，下诏实行。
新钞法包括两项内容，一是印造至正交钞，实则以旧日中统交钞加盖至正交钞字样，故又称至正中统交钞。
新钞一贯合铜钱一千文，或至元宝钞两贯。
两种钞并行，而至正钞一贯抵至元宝钞二贯。
二是发行至正通宝钱，与历代旧钱通用，形成钱币并行的局面，而以钱实钞。
同金末的交钞一样，没有足够的物质为基础，交钞变更根本无法解决通货膨胀问题，变钞的失败是不可避免的。
因此，“行之未久。
物价腾踊，价逾十倍”
。
脱脱的变更钞法以失败告终。
入元以来，黄河水患连年，末年尤甚。
河决严重地破坏了生产，造成了大批流民，河水北侵，又破坏了济南、河间盐场，“妨国计甚重”
。
治河虽花费了大量人力、资财，水患却没能根治。
脱脱复相后，“慨然有志于事功，论及河决，即言于帝，请躬任其事，帝嘉纳之”
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